Lítio no transtorno bipolar: o estabilizador antigo que segue insubstituível em várias situações

O lítio é o medicamento psiquiátrico mais antigo ainda em uso de primeira linha. Foi introduzido por John Cade em 1949, ganhou aprovação clínica formal nas décadas seguintes, e mais de setenta anos depois continua sendo, em várias diretrizes internacionais, a primeira escolha em manutenção do transtorno bipolar tipo I. A persistência clínica não é por inércia: o lítio tem efeitos que outras medicações em uso atualmente não conseguem reproduzir, em especial a redução de mortalidade por suicídio. Essa propriedade, junto com a janela terapêutica estreita, define toda a forma como ele é prescrito.

O que o lítio faz que outras medicações não fazem

O mecanismo de ação do lítio segue parcialmente entendido, situação peculiar para uma medicação tão estudada. Os efeitos celulares descritos incluem a inibição da glicogênio sintase quinase 3 beta (GSK-3β), a inibição da inositol monofosfatase com depleção do inositol intracelular, a modulação da via Wnt e efeitos sobre a neuroplasticidade hipocampal. A relação entre essas ações moleculares e o efeito clínico ainda é tema de pesquisa.

Independentemente do mecanismo exato, o lítio tem efeito documentado em várias dimensões clínicas do transtorno bipolar. Em mania aguda, é eficaz, embora antipsicóticos atípicos tenham assumido espaço crescente nessa fase pela velocidade de resposta. Em manutenção, reduz consistentemente o risco de novo episódio maníaco e, em menor magnitude, o risco de novo episódio depressivo. Em prevenção de suicídio, mostra efeito específico que outras medicações estabilizadoras não reproduzem: meta-análises consistentes (Cipriani, BMJ, 2013) apontam redução de mortalidade global e suicida em pacientes em uso de lítio quando comparado a placebo, valproato e outros estabilizadores. Esse efeito antissuicida parece ser parcialmente independente da estabilização do humor.

A janela terapêutica estreita

A faixa sérica terapêutica habitual em manutenção é de 0,6 a 1,0 mEq/L, com algumas escolas adotando 0,8 a 1,0 em pacientes com episódios prévios mais graves. Em mania aguda, doses mais altas podem ser necessárias, com litemia entre 0,8 e 1,2 mEq/L. Acima de 1,2, começa a aparecer toxicidade subaguda em fração crescente dos pacientes. Acima de 1,5, há risco real de toxicidade aguda. Acima de 2,0, há risco de morbidade neurológica grave e necessidade de hemodiálise.

Essa faixa estreita exige medição sérica periódica. A litemia é colhida idealmente 12 horas após a última tomada (vale tirável), com cronograma habitual em semanas iniciais até estabilização e, depois, a cada três a seis meses em paciente estável.

O que monitorar e com que frequência

Além da litemia, o lítio exige monitoramento de outros parâmetros que ele afeta de forma previsível. A função tireoidiana deve ser dosada periodicamente, porque o lítio induz hipotireoidismo subclínico ou clínico em fração substancial dos pacientes em uso crônico (10 a 30 por cento, conforme a coorte). O quadro costuma ser reversível com reposição de levotiroxina e raramente exige interrupção do lítio. Pacientes do sexo feminino têm risco mais alto.

A função renal exige acompanhamento ainda mais cuidadoso. O uso crônico do lítio se associa a redução lenta da taxa de filtração glomerular ao longo de anos a décadas, especialmente em pacientes com episódios prévios de toxicidade ou com dose sérica habitualmente próxima do limite superior da faixa. O monitoramento inclui creatinina e taxa de filtração estimada (eGFR) a cada seis a doze meses, com ajustes na frequência conforme evolução. Diabetes insipidus nefrogênico, com poliúria e polidipsia, aparece em fração dos pacientes e pode ser manejado clinicamente sem suspensão da medicação.

O hiperparatireoidismo associado ao lítio é menos divulgado e merece atenção. Cálcio sérico e PTH devem entrar em alguma das checagens anuais. O peso corporal e o perfil metabólico (glicemia, perfil lipídico) também são acompanhados, porque o lítio se associa a ganho de peso modesto em parte dos pacientes.

Interações que mudam a litemia

O lítio é eliminado quase exclusivamente por via renal, por filtração glomerular e reabsorção tubular proximal. Qualquer fator que altere essa eliminação pode mudar a concentração sérica de forma clinicamente relevante. Os AINEs são o exemplo mais conhecido: ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco e congêneres aumentam a litemia em 20 a 60 por cento por reduzirem o clearance renal. Diuréticos tiazídicos têm efeito semelhante. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) e bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs) aumentam a litemia, especialmente em pacientes idosos e em uso prolongado.

A consequência prática é que pacientes em uso de lítio precisam alertar o médico antes de qualquer prescrição nova, principalmente em quadros em que AINEs e anti-hipertensivos são adicionados. Episódios de desidratação por gastroenterite, diarreia ou exercício prolongado também aumentam transitoriamente a litemia e merecem cuidado.

Gravidez: o capítulo da decisão

A exposição ao lítio no primeiro trimestre se associa a um risco aumentado de anomalia de Ebstein, malformação cardíaca rara com deslocamento da válvula tricúspide para o ventrículo direito. O risco absoluto é baixo, em torno de 1 por 1.000 exposições, contra cerca de 1 por 20.000 na população geral, e a magnitude foi sucessivamente reavaliada para baixo nas últimas décadas. A continuidade ou suspensão do lítio em gestante com transtorno bipolar é decisão clínica complexa que depende da gravidade da história, do risco de recidiva, do trimestre, e da preferência informada da paciente.

Em paciente do sexo feminino em idade fértil sem desejo gestacional declarado, o lítio costuma ser preferível ao valproato, cuja teratogenicidade é mais alta e mais bem caracterizada (defeitos do tubo neural, dismorfia facial, atraso cognitivo). Essa comparação faz parte da conversa de planejamento desde a primeira prescrição.

Quando o lítio segue sendo a escolha certa

Pacientes com transtorno bipolar tipo I com episódios maníacos clássicos, especialmente quando há história familiar de boa resposta ao lítio, costumam ser candidatos a primeira linha. Pacientes com história de tentativa de suicídio prévia ou com risco suicida elevado também ganham com a propriedade antissuicida específica. Pacientes em manutenção de longa duração, com boa adesão ao acompanhamento e à coleta de litemia, costumam ter ótimos resultados ao longo de anos a décadas.

Pacientes com função renal limítrofe, com dificuldade de adesão ao monitoramento, com uso crônico de AINEs ou diuréticos por outras condições, ou com risco gestacional iminente, geralmente têm outras opções priorizadas (lamotrigina, valproato em homens ou mulheres em idade não fértil, antipsicóticos atípicos como quetiapina e aripiprazol).

No consultório

Atendo presencialmente em Lourdes, em Belo Horizonte, e por telemedicina para todo o Brasil. O lítio segue sendo medicação de uso frequente na minha prática em pacientes com transtorno bipolar tipo I, especialmente em manutenção de longa duração e em pacientes com história de suicidalidade. A conversa inicial sobre lítio sempre inclui o desenho do monitoramento (frequência da litemia, função renal, tireoide, paratireoide, peso), a discussão sobre interações medicamentosas e situações de desidratação, e o planejamento de eventual gestação. Não é medicação que se prescreve sem essa conversa, e parte do que sustenta o bom resultado a longo prazo é a estrutura de acompanhamento desde o início.