Cetamina e escetamina (Spravato) na depressão resistente: o que a evidência mostra

Depressão resistente ao tratamento é aquela que não melhorou após pelo menos dois antidepressivos usados em dose adequada e por tempo suficiente — e é para esses casos que surgiram a cetamina intravenosa e a escetamina intranasal (Spravato), os primeiros antidepressivos com mecanismo genuinamente novo em décadas, capazes de produzir resposta em horas a dias em vez de semanas. A escetamina é aprovada pela ANVISA para depressão resistente, com aplicação obrigatoriamente supervisionada em ambiente clínico. Neste texto explico o que é resistência de verdade, como essas moléculas agem, o que esperar do tratamento e — com honestidade — suas limitações e as alternativas que continuam válidas.

Antes de tudo, o aviso que faço em todo texto sobre medicação: este conteúdo é informativo e não substitui avaliação médica nem prescrição individual. Cetamina e escetamina são tratamentos de indicação precisa, uso controlado e aplicação supervisionada — não há cenário em que caibam automedicação ou uso por conta própria.

O que é depressão resistente ao tratamento?

A definição mais aceita é operacional: falha de pelo menos dois antidepressivos de classes adequadas, cada um usado em dose terapêutica plena por tempo suficiente — em geral 4 a 8 semanas na dose-alvo. Cada palavra dessa definição trabalha. 'Dose adequada' exclui os muitos casos que passaram anos em doses iniciais, abaixo da faixa terapêutica. 'Tempo suficiente' exclui as trocas precoces, feitas na segunda ou terceira semana, antes de o efeito ter tido chance de aparecer — escrevi sobre isso em quanto tempo o antidepressivo demora para fazer efeito.

Na minha prática, a primeira providência diante de um rótulo de 'depressão resistente' é desconfiar dele. Uma parte relevante desses casos se resolve refazendo a pergunta diagnóstica: transtorno bipolar tratado como depressão unipolar responde mal a antidepressivo isolado, e o mesmo vale para depressão sustentada por hipotireoidismo não tratado, apneia do sono, uso contínuo de álcool ou um TDAH de base que ninguém investigou. Resistência verdadeira só se declara depois que o diagnóstico foi revisto, a adesão confirmada e as comorbidades tratadas.

O que o estudo STAR*D ensinou sobre depressão que não melhora?

O STAR*D, conduzido nos Estados Unidos com milhares de pacientes em condições próximas da vida real, é o estudo mais influente já feito sobre sequência de tratamentos na depressão. Suas lições continuam atuais. Primeira: cerca de um terço dos pacientes atinge remissão com o primeiro antidepressivo — ou seja, a maioria precisa de mais de uma tentativa, o que é esperado e não significa fracasso. Segunda: a cada nova etapa (trocar de antidepressivo, associar outro agente), uma fração adicional remite, e o acumulado após quatro etapas chega à casa de dois terços. Terceira, e mais dura: as chances de resposta caem a cada falha sucessiva, e as recaídas são mais frequentes em quem demorou mais a remitir.

A leitura clínica que faço do STAR*D é dupla: persistência vale a pena — a maioria dos pacientes melhora ao longo das etapas —, mas insistir indefinidamente na mesma estratégia que já falhou duas vezes tem retorno decrescente. É exatamente nesse ponto, após duas falhas bem caracterizadas, que os tratamentos desenhados para resistência entram na conversa.

Como a cetamina age no cérebro?

A cetamina é um anestésico usado em medicina desde os anos 1960; a descoberta do seu efeito antidepressivo em doses muito menores que as anestésicas redirecionou a pesquisa em depressão nas últimas duas décadas. Seu mecanismo é diferente de tudo o que existia: em vez de atuar sobre serotonina ou noradrenalina, ela bloqueia receptores NMDA do sistema glutamatérgico — o glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro. Esse bloqueio dispara uma cascata que aumenta fatores de crescimento neuronal, como o BDNF, e promove sinaptogênese: a recomposição rápida de conexões sinápticas em circuitos pré-frontais que a depressão crônica literalmente atrofia.

A consequência clínica é a velocidade: enquanto os antidepressivos convencionais levam de 2 a 6 semanas, a resposta à cetamina, quando ocorre, aparece em horas a poucos dias. Isso tem valor especial em situações de sofrimento intenso e ideação suicida, em que semanas de espera custam caro. A contrapartida é a durabilidade: o efeito de uma aplicação isolada dura dias a poucas semanas, o que obriga a pensar o tratamento como série de aplicações e manutenção — nunca como dose única milagrosa.

O que é a escetamina (Spravato) e como é o tratamento?

A escetamina é o enantiômero S da cetamina — uma das duas 'versões espelhadas' da molécula, com maior afinidade pelo receptor NMDA —, desenvolvida em spray nasal e aprovada pela ANVISA para depressão resistente ao tratamento, em associação com um antidepressivo oral. A aplicação é obrigatoriamente feita em clínica ou hospital habilitado, sob supervisão: o paciente autoadministra o spray na presença da equipe e permanece em observação por cerca de duas horas, com monitorização de pressão arterial e do nível de consciência, e não pode dirigir no restante do dia. O medicamento não é vendido ao paciente nem levado para casa.

O protocolo típico tem uma fase de indução, com duas aplicações por semana nas primeiras quatro semanas, seguida de espaçamento progressivo — semanal, depois quinzenal — conforme a resposta. Nos ensaios clínicos que embasaram a aprovação, a escetamina associada a antidepressivo oral foi superior ao placebo mais antidepressivo em pacientes resistentes, tanto na resposta aguda quanto na prevenção de recaída durante a manutenção. É um ganho real, e é preciso dizer também o que ele não é: uma parte dos pacientes não responde, e o tratamento não substitui o antidepressivo de base nem o acompanhamento continuado.

Quais são as limitações e os efeitos colaterais?

O efeito adverso mais característico é a dissociação: nas duas horas após a aplicação, é comum sensação de estranheza corporal, distorção de percepção, flutuação da consciência — transitória e monitorada, mas desconfortável para alguns pacientes. Elevação passageira da pressão arterial, tontura, náusea e sedação também ocorrem, e é por esse conjunto que a supervisão presencial é obrigatória. A cetamina tem ainda potencial conhecido de abuso, o que reforça o formato controlado de aplicação e exige cautela redobrada em pacientes com histórico de dependência de álcool ou outras substâncias.

A limitação mais concreta para o paciente brasileiro, porém, é o custo. Entre o valor do medicamento, a estrutura de aplicação e a série de sessões de indução e manutenção, o tratamento completo é caro, e a cobertura pelos planos de saúde ainda é irregular — alguns pacientes a obtêm mediante solicitação fundamentada. Há também a questão da manutenção: o benefício tende a exigir aplicações continuadas por meses, e a durabilidade após a suspensão varia. Nada disso desqualifica o tratamento; apenas o coloca no lugar certo — uma ferramenta valiosa para casos bem selecionados, não a primeira nem a segunda linha.

Quais as outras opções quando os antidepressivos falham?

A cetamina não é o único caminho na resistência — e frequentemente não é o primeiro que recomendo. As estratégias clássicas, com décadas de evidência, continuam válidas e mais acessíveis: otimizar a dose do antidepressivo atual até o teto tolerado; trocar por outro de classe diferente; associar um segundo agente. Entre as associações, duas têm o melhor lastro: o lítio, potencializador clássico com efeito antissuicida documentado — escrevi um guia sobre o lítio como padrão-ouro —, e os antipsicóticos atípicos em dose baixa, como aripiprazol e quetiapina, aprovados como adjuvantes na depressão. Psicoterapia estruturada somada à medicação supera qualquer um dos dois isolados, também nos quadros resistentes.

E há a eletroconvulsoterapia (ECT), que trato com a franqueza que o estigma exige: é um dos tratamentos mais eficazes de toda a psiquiatria para depressão grave e resistente, com taxas de resposta que superam as das medicações — incluindo a cetamina — nos quadros mais severos. A ECT moderna é realizada sob anestesia geral breve, com relaxante muscular e monitorização completa; o retrato de tortura fixado pelo cinema descreve uma prática abandonada há mais de meio século. O efeito colateral relevante são alterações transitórias de memória. Recusar ECT por estigma, numa depressão que ameaça a vida, é uma decisão que merece ser revista com informação de qualidade. O panorama completo do que a depressão tem de tratável está em depressão tem cura ou tratamento?.

A mensagem final é de esperança realista: depressão resistente não é depressão intratável. Entre revisão diagnóstica, otimização, associações, escetamina, ECT e neuromodulação, a psiquiatria atual tem um arsenal genuíno para os casos difíceis — o que ela exige é método, tempo de consulta e um médico disposto a não se contentar com a resposta parcial.

Atendo presencialmente em Lourdes, região central de Belo Horizonte, e por telemedicina para todo o Brasil. A primeira consulta dura entre 60 e 90 minutos, tempo necessário para avaliar o quadro com a profundidade que ele merece.